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Les antipsychotiques atypiques sont recommandé pour les schizophrènes nouvellement diagnostiqués et ceux qui ne peuvent tolérer d'autres drogues ou qui ne sont pas suffisamment contrôlés par d'autres drogues. On pense que tous améliorent les symptômes négatifs et positifs de la schizophrénie en plus de provoquer moins d'effets secondaires moteurs et sont moins susceptibles d'affecter la prolactine sécrétion. Des exemples de médicaments antipsychotiques atypiques sont la clozapine, la rispéridone, l'olanzapine et quétiapine. La clozapine peut provoquer une agranulocytose et ne doit être utilisée que si d'autres médicaments ne sont pas efficace. D'autres effets indésirables de la plupart des médicaments antipsychotiques sont des effets anticholinergiques tels que sécheresse de la bouche, constipation et rétention urinaire et effets bloquants α-adrénergiques, principalement vasodilatation conduisant à une chute de la pression artérielle en particulier chez les personnes âgées. Le syndrome malin des neuroleptiques est une réaction indésirable rare mais potentiellement mortelle à certains médicaments antipsychotiques et nécessite l'arrêt immédiat du médicament.